處方信息要點
CIALIS（他達拉非）片劑，用於口服，
美國初始批准：2003
最近的主要變化
警告和注意事項 ( 5.4 )
適應症和用法
劑量和給藥
劑型和規格
片劑：2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg ( 3 )。
禁忌症
警告和注意事項
- 如果由於心血管狀況不建議發生性行為，患者不應使用 CIALIS ( 5.1 )。
- 將 CIALIS 與 α 受體阻滯劑、抗高血壓藥或大量酒精（≥5 單位）一起使用可能導致低血壓（5.6，5.9）。
- 不建議將 CIALIS 與 α 受體阻滯劑聯合用於治療 BPH，因為該組合的療效尚未得到充分研究，並且存在降低血壓的風險。當 CIALIS 用於治療服用 α 受體阻滯劑的男性 ED 時，建議謹慎。( 2.7 , 5.6 , 7.1 , 12.2 )
- 如果勃起持續 > 4 小時，患者應尋求緊急治療。易患陰莖異常勃起的患者謹慎使用 CIALIS ( 5.3 )。
- 如果一隻或兩隻眼睛突然失去視力，患者應停止 CIALIS 並尋求醫療護理，這可能是非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (NAION) 的徵兆。在有 NAION 病史的患者中，應謹慎使用 CIALIS，並且僅在預期益處大於風險時使用。視盤“擁擠”的患者也可能增加 NAION 的風險 ( 5.4 , 6.2 )。
- 如果聽力突然下降或喪失，患者應停止 CIALIS 並立即就醫（5.5）。
- 在開始使用 CIALIS 治療 BPH 之前，應考慮可能導致類似症狀的其他泌尿系統疾病 ( 5.14 )。
不良反應
最常見的不良反應（≥2%）包括頭痛、消化不良、背痛、肌痛、鼻塞、潮紅和肢體疼痛（6.1）。
要報告疑似不良反應，請撥打 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) 聯繫禮來公司或撥打 1-800-FDA-1088 或 www.fda.gov/medwatch 聯繫 FDA
藥物相互作用
在特定人群中使用
肝功能損害（2.6、5.8、8.6）：
- 輕度或中度：可能需要調整劑量。
- 嚴重：不推薦使用。
腎損害（2.6、5.7、8.7）： _
- 肌酐清除率 30 至 50 mL/min 的患者：可能需要調整劑量。
- 肌酐清除率低於 30 mL/min 或正在進行血液透析的患者：按需使用：劑量不應超過每 72 小時 5 mg。不建議每天使用一次。
有關患者諮詢信息和 FDA 批准的患者標籤，請參見 17。
修訂日期：2/2018
完整的處方信息：內容*
1 適應症及用法
1.1 勃起功能障礙
1.2 良性前列腺增生
1.3 勃起功能障礙和良性前列腺增生
1.4 使用限制
2 用法用量
2.1 CIALIS 用於勃起功能障礙的需要
2.2 CIALIS 每日一次用於勃起功能障礙
2.3 CIALIS 每日一次用於良性前列腺增生
2.4 CIALIS 每日一次用於勃起功能障礙和良性前列腺增生
2.5 與食物一起使用
2.6 在特定人群中使用
2.7 伴隨藥物
3 劑型和規格
4 禁忌症
4.1 硝酸鹽
4.2 超敏反應
4.3 伴隨的鳥苷酸環化酶 (GC) 刺激劑
5 警告和注意事項
5.1 心血管
5.2 每日一次服用 CIALIS 時藥物相互作用的可能性
5.3 長時間勃起
5.4 對眼睛的影響
5.5 突發性聽力損失
5.6 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥
5.7 腎損傷
5.8 肝功能損害
5.9 酒精
5.10 同時使用細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的強效抑製劑
5.11 與其他 PDE5 抑製劑或勃起功能障礙療法聯合使用
5.12 對出血的影響
5.13 就性傳播疾病向患者提供諮詢
5.14 在開始 BPH 治療之前考慮其他泌尿系統疾病
6 不良反應
6.1 臨床試驗經驗
6.2 售後經驗
7 藥物相互作用
7.1 與 CIALIS 藥效學相互作用的潛力
7.2 其他藥物影響 CIALIS 的可能性
7.3 CIALIS 影響其他藥物的潛力
8 在特定人群中的使用
8.1 懷孕
8.2 哺乳期
8.3 具有生殖潛力的女性和男性
8.4 兒科使用
8.5 老年人使用
8.6 肝功能損害
8.7 腎損傷
10 藥物過量
11 說明
12 臨床藥理學
12.1 作用機制
12.2 藥效學
12.3 藥代動力學
13 非臨床毒理學
13.1 致癌、突變、生育力受損
13.2 動物毒理學和/或藥理學
14 臨床研究
14.1 用於 ED 所需的 CIALIS
14.2 CIALIS 每日一次用於 ED
14.3 CIALIS 5 毫克每日一次用於良性前列腺增生 (BPH)
14.4 CIALIS 5 mg，每日一次，用於 ED 和 BPH
16 如何提供/儲存和處理
16.1 如何提供
16.2 存儲
17 患者諮詢信息
17.1 硝酸鹽
17.2 鳥苷酸環化酶 (GC) 刺激劑
17.3 心血管注意事項
17.4 與降低血壓的藥物同時使用
17.5 每日一次服用 CIALIS 時藥物相互作用的可能性
17.6 陰莖異常勃起
17.7 突然失明
17.8 突發性聽力損失
17.9 酒精
17.10 性傳播疾病
17.11 推薦管理
- *
- 未列出完整處方信息中省略的部分或小節。
1 適應症及用法
1.4 使用限制
如果 CIALIS 與非那雄胺一起用於啟動 BPH 治療，建議使用長達 26 週，因為 CIALIS 的增量益處從 4 週減少到 26 週，並且 CIALIS 超過 26 週的增量益處未知[見臨床研究（14.3 )]。
2 用法用量
不要拆分 CIALIS 平板電腦；應服用全部劑量。
2.1 CIALIS 用於勃起功能障礙的需要
- 大多數患者根據需要使用的 CIALIS 推薦起始劑量為 10 mg，在預期的性活動之前服用。
- 根據個體療效和耐受性，劑量可增加至 20 mg 或減少至 5 mg。大多數患者的最大推薦給藥頻率為每天一次。
- 與安慰劑相比，根據需要使用的 CIALIS 可在給藥後長達 36 小時內改善勃起功能。因此，在建議患者最佳使用 CIALIS 時，應考慮到這一點。
2.2 CIALIS 每日一次用於勃起功能障礙
- CIALIS 每日使用一次的推薦起始劑量為 2.5 毫克，每天大約在同一時間服用，不考慮性活動的時間。
- 根據個體療效和耐受性，每日使用一次的 CIALIS 劑量可增加到 5 mg。
2.3 CIALIS 每日一次用於良性前列腺增生
- 每天使用一次的 CIALIS 推薦劑量為 5 毫克，每天大約在同一時間服用。
- 當用 CIALIS 和非那雄胺開始治療 BPH 時，推薦的 CIALIS 每日使用劑量為 5 mg，每天大約在同一時間服用，最多 26 週。
3 劑型和規格
4 禁忌症
4.2 超敏反應
CIALIS 禁用於已知對他達拉非（CIALIS 或 ADCIRCA ®）嚴重過敏的患者。已報告超敏反應，包括 Stevens-Johnson 綜合徵和剝脫性皮炎[見不良反應 ( 6.2 )]。
5 警告和注意事項
勃起功能障礙和 BPH 的評估應包括適當的醫學評估，以確定潛在的潛在原因以及治療方案。
在開 CIALIS 之前，請務必注意以下事項：
5.1 心血管
醫生應考慮患者的心血管狀況，因為性活動存在一定程度的心臟風險。因此，包括 CIALIS 在內的勃起功能障礙治療不應用於因潛在心血管狀況而不宜進行性活動的男性。應建議在開始性活動時出現症狀的患者停止進一步的性活動並立即就醫。
如果患者在服用 CIALIS 後出現需要硝酸甘油的心絞痛胸痛，醫生應與患者討論適當的措施。在服用 CIALIS 的此類患者中，在醫學上認為硝酸鹽給藥對於危及生命的情況是必要的，在考慮給予硝酸鹽之前，在最後一劑 CIALIS 後至少應經過 48 小時。在這種情況下，硝酸鹽仍應僅在密切的醫療監督和適當的血流動力學監測下給藥。因此，服用 CIALIS 後出現心絞痛胸痛的患者應立即就醫。[參見禁忌症 ( 4.1 ) 和患者諮詢信息 ( 17.1 )]。
左心室流出道梗阻（如主動脈瓣狹窄和特發性肥厚性主動脈瓣下狹窄）患者可能對血管擴張劑（包括 PDE5 抑製劑）的作用敏感。
以下心血管疾病患者組未包括在 CIALIS 的臨床安全性和有效性試驗中，因此在獲得進一步信息之前，不建議將 CIALIS 用於以下患者組：
- 過去 90 天內心肌梗塞
- 性交時發生不穩定型心絞痛或心絞痛
- 過去 6 個月內紐約心臟協會 2 級或以上心力衰竭
- 不受控制的心律失常、低血壓（<90/50 mm Hg）或不受控制的高血壓
- 過去 6 個月內中風。
與其他 PDE5 抑製劑一樣，他達拉非具有輕微的全身血管擴張特性，可能導致血壓短暫下降。在一項臨床藥理學研究中，與安慰劑相比，他達拉非 20 mg 在健康受試者中導致仰臥位血壓平均最大降低 1.6/0.8 mm Hg [見臨床藥理學 ( 12.2 )]。雖然這種影響對大多數患者來說不應該是後果，但在開具 CIALIS 之前，醫生應仔細考慮其患有潛在心血管疾病的患者是否會受到這种血管舒張作用的不利影響。血壓自主控制嚴重受損的患者可能對血管擴張劑（包括 PDE5 抑製劑）的作用特別敏感。
5.2 每日一次服用 CIALIS 時藥物相互作用的可能性
醫生應該意識到，每天使用一次的 CIALIS 可提供持續的血漿他達拉非水平，並且在評估與藥物（例如硝酸鹽、α-受體阻滯劑、抗高血壓藥和強效 CYP3A4 抑製劑）相互作用的可能性以及大量消耗酒精[見藥物相互作用 ( 7.1 , 7.2 , 7.3 )]。
5.3 長時間勃起
對於此類化合物，很少有關於勃起超過 4 小時和陰莖異常勃起（疼痛性勃起持續時間超過 6 小時）的報導。陰莖異常勃起，如果不及時治療，會對勃起組織造成不可逆轉的損害。勃起持續時間超過 4 小時的患者，無論是否疼痛，都應尋求緊急醫療救助。
患有可能導致陰莖異常勃起的患者（如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤或白血病）或陰莖解剖變形（如成角、海綿體纖維化或佩羅尼氏症）的患者應謹慎使用 CIALIS疾病）。
5.4 對眼睛的影響
醫生應建議患者停止使用所有 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑製劑，包括 CIALIS，並在一隻或兩隻眼睛突然喪失視力的情況下尋求醫療救助。這種事件可能是非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (NAION) 的徵兆，這是一種罕見的疾病，是視力下降的原因，包括永久性視力喪失，在上市後很少報導與使用所有 PDE5 的時間相關抑製劑。根據已發表的文獻，在≥50歲的男性中，NAION的年發病率為每10萬人2.5-11.8例。
一項觀察性病例交叉研究評估了當 PDE5 抑製劑作為一類使用發生在 NAION 發作前（5 個半衰期內）時，與前一段時間使用 PDE5 抑製劑相比，NAION 的風險。結果表明 NAION 的風險增加了大約 2 倍，風險估計值為 2.15 (95% CI 1.06, 4.34)。一項類似的研究報告了一致的結果，風險估計值為 2.27 (95% CI 0.99, 5.20)。NAION 的其他風險因素，例如“擁擠”視盤的存在，可能在這些研究中促成了 NAION 的發生。
罕見的上市後報告以及觀察性研究中 PDE5 抑製劑使用與 NAION 的關聯均未證實 PDE5 抑製劑使用與 NAION 之間存在因果關係[見不良反應 ( 6.2 )]。
醫生應考慮其潛在 NAION 風險因素的患者是否會因使用 PDE5 抑製劑而受到不利影響。已經經歷過 NAION 的個體發生 NAION 復發的風險增加。因此，在這些患者中應謹慎使用 PDE5 抑製劑，包括 CIALIS，並且僅在預期益處大於風險時使用。與普通人群相比，具有“擁擠”視盤的個體也被認為具有更大的 NAION 風險；然而，證據不足以支持對 PDE5 抑製劑（包括 CIALIS）的潛在使用者進行篩查以應對這種不常見的情況。
患有已知遺傳性退行性視網膜疾病（包括色素性視網膜炎）的患者未包括在臨床試驗中，因此不建議在這些患者中使用。
5.5 突發性聽力損失
醫生應建議患者停止服用 PDE5 抑製劑，包括 CIALIS，並在聽力突然下降或喪失時立即就醫。據報導，這些可能伴有耳鳴和頭暈的事件與 PDE5 抑製劑（包括 CIALIS）的攝入存在時間關聯。無法確定這些事件是否與使用 PDE5 抑製劑或其他因素直接相關[見不良反應 ( 6.1 , 6.2 )]。
5.6 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥
醫生應與患者討論 CIALIS 增強 α 受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的潛力[見藥物相互作用 ( 7.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。
當 PDE5 抑製劑與 α 受體阻滯劑合用時，建議謹慎。PDE5 抑製劑，包括 CIALIS 和 α-腎上腺素能阻滯劑都是具有降血壓作用的血管擴張劑。當血管擴張劑聯合使用時，可能會對血壓產生累加效應。在一些患者中，同時使用這兩種藥物可以顯著降低血壓[見藥物相互作用 ( 7.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]，這可能導致症狀性低血壓（例如昏厥）。應考慮以下方面：
5.7 腎損傷
CIALIS 按需使用
對於肌酐清除率低於 30 mL/min 或血液透析終末期腎病的患者，CIALIS 應限制在每 72 小時不超過一次 5 mg。肌酐清除率 30-50 mL/min 患者的 CIALIS 起始劑量應為 5 mg，每天不超過一次，最大劑量應限制為每 48 小時不超過 10 mg。[參見在特定人群中的使用 ( 8.7 )]。
5.8 肝功能損害
CIALIS 按需使用
在有輕度或中度肝功能不全的患者中，CIALIS 的劑量不應超過 10 mg。由於嚴重肝受損患者的信息不足，不建議在該組中使用 CIALIS [見特殊人群中使用 ( 8.6 )]。
CIALIS 每日一次
每日使用一次的 CIALIS 尚未在輕度或中度肝功能不全患者中進行廣泛評估。因此，如果向這些患者開具每日一次的 CIALIS 處方，建議謹慎使用。由於嚴重肝受損患者的信息不足，不建議在該組中使用 CIALIS [見特殊人群中使用 ( 8.6 )]。
5.9 酒精
應讓患者意識到酒精和 CIALIS（一種 PDE5 抑製劑）都可作為溫和的血管擴張劑。當聯合使用溫和的血管擴張劑時，可能會增加每種化合物的降血壓作用。因此，醫生應告知患者大量飲酒（例如 5 單位或更多）與 CIALIS 聯合使用會增加出現直立體徵和症狀的可能性，包括心率增加、站立血壓降低、頭暈和頭痛。見臨床藥理學( 12.2 )]。
5.10 同時使用細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的強效抑製劑
CIALIS 主要由肝臟中的 CYP3A4 代謝。在服用 CYP3A4 強效抑製劑如利托那韋、酮康唑和伊曲康唑的患者中，根據需要使用的 CIALIS 劑量應限制在 10 mg 不超過每 72 小時一次[見藥物相互作用 ( 7.2 )]。在每天使用一次有效的 CYP3A4 和 CIALIS 抑製劑的患者中，最大推薦劑量為 2.5 mg [見劑量和給藥方法 ( 2.7 )]。
5.11 與其他 PDE5 抑製劑或勃起功能障礙療法聯合使用
尚未研究 CIALIS 和其他 PDE5 抑製劑組合或治療勃起功能障礙的安全性和有效性。告知患者不要將 CIALIS 與其他 PDE5 抑製劑（包括 ADCIRCA）一起服用。
6 不良反應
6.1 臨床試驗經驗
由於臨床試驗是在廣泛不同的條件下進行的，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的發生率進行比較，並且可能無法反映在實踐中觀察到的發生率。
在全球臨床試驗期間，他達拉非被用於 9000 多名男性。在每日使用一次的 CIALIS 試驗中，共有 1434、905 和 115 名患者分別接受了至少 6 個月、1 年和 2 年的治療。對於按需使用的 CIALIS，超過 1300 和 1000 名受試者分別接受了至少 6 個月和 1 年的治療。
用於 ED 所需的 CIALIS
在為期 12 週的 8 項主要安慰劑對照臨床研究中，平均年齡為 59 歲（範圍為 22 至 88 歲），接受他達拉非 10 或 20 mg 治療的患者因不良事件而停藥的率為 3.1%，而 1.4%安慰劑治療的患者。
當按照安慰劑對照臨床試驗中的建議服用時，CIALIS 報告了以下不良反應（見表1），根據需要使用：
|
a術語潮紅包括：面部潮紅和潮紅 |
||||
| 不良反應 | 安慰劑 (N=476) |
他達拉非 5 mg (N=151) | 他達拉非 10 mg (N=394) | 他達拉非 20 mg (N=635) |
| 頭痛 | 5% | 11% | 11% | 15% |
| 消化不良 | 1% | 4% | 8% | 10% |
| 背疼 | 3% | 3% | 5% | 6% |
| 肌痛 | 1% | 1% | 4% | 3% |
| 鼻塞 | 1% | 2% | 3% | 3% |
| 沖洗一個 | 1% | 2% | 3% | 3% |
| 肢體疼痛 | 1% | 1% | 3% | 3% |
CIALIS 每日一次用於 ED
在為期 12 週或 24 週的三項安慰劑對照臨床試驗中，平均年齡為 58 歲（範圍為 21 至 82 歲），他達拉非治療組因不良事件而停藥的率為 4.1%，而安慰劑組為 2.8%患者。
在為期 12 週的臨床試驗中 報告了以下不良反應（見表2 ）：
| 不良反應 | 安慰劑 (N=248) |
他達拉非 2.5 mg (N=196) |
他達拉非 5 mg (N=304) |
| 頭痛 | 5% | 3% | 6% |
| 消化不良 | 2% | 4% | 5% |
| 鼻咽炎 | 4% | 4% | 3% |
| 背疼 | 1% | 3% | 3% |
| 上呼吸道感染 | 1% | 3% | 3% |
| 法拉盛 | 1% | 1% | 3% |
| 肌痛 | 1% | 2% | 2% |
| 咳嗽 | 0% | 4% | 2% |
| 腹瀉 | 0% | 1% | 2% |
| 鼻塞 | 0% | 2% | 2% |
| 四肢疼痛 | 0% | 1% | 2% |
| 尿路感染 | 0% | 2% | 0% |
| 胃食管反流病 | 0% | 2% | 1% |
| 腹痛 | 0% | 2% | 1% |
在一項安慰劑對照臨床研究中，在 24 周治療期間 報告了以下不良反應（見表3 ）：
| 不良反應 | 安慰劑 (N=94) |
他達拉非 2.5 mg (N=96) |
他達拉非 5 mg (N=97) |
| 鼻咽炎 | 5% | 6% | 6% |
| 腸胃炎 | 2% | 3% | 5% |
| 背疼 | 3% | 5% | 2% |
| 上呼吸道感染 | 0% | 3% | 4% |
| 消化不良 | 1% | 4% | 1% |
| 胃食管反流病 | 0% | 3% | 2% |
| 肌痛 | 2% | 4% | 1% |
| 高血壓 | 0% | 1% | 3% |
| 鼻塞 | 0% | 0% | 4% |
CIALIS 用於 BPH 和 ED 和 BPH 的每日一次使用
在為期 12 週的三項安慰劑對照臨床試驗中，兩項在 BPH 患者中，一項在 ED 和 BPH 患者中，平均年齡為 63 歲（範圍 44 至 93 歲），因不良事件導致的停藥率他達拉非為 3.6%，而安慰劑治療的患者為 1.6%。至少 2 名接受他達拉非治療的患者報告導致停藥的不良反應包括頭痛、上腹痛和肌痛。報告了以下不良反應（見表4）。
| 不良反應 |
安慰劑 (N=576) |
他達拉非 5 mg (N=581) |
| 頭痛 | 2.3% | 4.1% |
| 消化不良 | 0.2% | 2.4% |
| 背疼 | 1.4% | 2.4% |
| 鼻咽炎 | 1.6% | 2.1% |
| 腹瀉 | 1.0% | 1.4% |
| 四肢疼痛 | 0.0% | 1.4% |
| 肌痛 | 0.3% | 1.2% |
| 頭暈 | 0.5% | 1.0% |
此外，在 CIALIS 用於 BPH 或 ED 和 BPH 的對照臨床試驗中報告的不太常見的不良反應（<1%）包括：胃食管反流病、上腹痛、噁心、嘔吐、關節痛和肌肉痙攣。
背痛或肌痛報告的發病率見表 1 至表 4。在他達拉非臨床藥理學試驗中，背痛或肌痛通常在給藥後 12 至 24 小時發生，通常在 48 小時內消退。與他達拉非治療相關的背痛/肌痛的特點是瀰漫性雙側下腰椎、臀肌、大腿或胸腰椎肌肉不適，並因臥床而加劇。一般來說，疼痛的嚴重程度被報告為輕度或中度，無需藥物治療即可緩解，但報告的嚴重背痛頻率較低（<所有報告的 5%）。需要藥物治療時，對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥一般有效；然而，在一小部分需要治療的受試者中，使用了溫和的麻醉劑（例如，可待因）。全面的，由於背痛/肌痛，接受 CIALIS 治療的按需使用的所有受試者中約有 0.5% 停止治療。在為期 1 年的開放標籤擴展研究中，分別有 5.5% 和 1.3% 的患者報告了背痛和肌痛。診斷測試，包括對炎症、肌肉損傷或腎損傷的測量，未發現有醫學意義的潛在病理學證據。表 2、3 和 4 描述了每日一次使用 CIALIS 治療 ED、BPH 和 BPH/ED 的發生率。在每日一次使用 CIALIS 的研究中，背痛和肌痛的不良反應通常為輕度或中度並停藥所有適應症的比率<1%。在為期 1 年的開放標籤擴展研究中，分別有 5.5% 和 1.3% 的患者報告了背痛和肌痛。診斷測試，包括對炎症、肌肉損傷或腎損傷的測量，未發現有醫學意義的潛在病理學證據。表 2、3 和 4 描述了每日一次使用 CIALIS 治療 ED、BPH 和 BPH/ED 的發生率。在每日一次使用 CIALIS 的研究中，背痛和肌痛的不良反應通常為輕度或中度並停藥所有適應症的比率<1%。在為期 1 年的開放標籤擴展研究中，分別有 5.5% 和 1.3% 的患者報告了背痛和肌痛。診斷測試，包括對炎症、肌肉損傷或腎損傷的測量，未發現有醫學意義的潛在病理學證據。表 2、3 和 4 描述了每日一次使用 CIALIS 治療 ED、BPH 和 BPH/ED 的發生率。在每日一次使用 CIALIS 的研究中，背痛和肌痛的不良反應通常為輕度或中度並停藥所有適應症的比率<1%。
在根據需要使用 CIALIS 用於 ED 的安慰劑對照研究中，65 歲及以上接受 CIALIS 治療的患者（2.5% 的患者）報告腹瀉的頻率更高[見特殊人群中的使用 ( 8.5 )]。
在所有使用任何 CIALIS 劑量的研究中，關於色覺變化的報告很少見（<0.1% 的患者）。
以下部分確定了在 CIALIS 的對照臨床試驗中報告的額外的、頻率較低的事件 (<2%)，每天使用一次或根據需要使用。這些事件與 CIALIS 的因果關係尚不確定。此列表不包括那些輕微的事件，那些與吸毒沒有合理關係的事件，以及報告太不精確以至於沒有意義：
全身——虛弱、面部水腫、疲勞、疼痛、外周水腫
心血管——心絞痛、胸痛、低血壓、心肌梗塞、體位性低血壓、心悸、暈厥、心動過速
消化——肝功能檢查異常、口乾、吞嚥困難、食管炎、胃炎、GGTP升高、便溏、噁心、上腹痛、嘔吐、胃食管反流病、痔出血、直腸出血
肌肉骨骼——關節痛、頸部疼痛
神經——頭暈、感覺遲鈍、失眠、感覺異常、嗜睡、眩暈
腎臟和泌尿系統——腎功能不全
呼吸系統——呼吸困難、鼻出血、咽炎
皮膚和附件——瘙癢、皮疹、出汗
眼科——視力模糊、色覺改變、結膜炎（包括結膜充血）、眼痛、流淚增多、眼瞼腫脹
耳科——聽力突然下降或喪失、耳鳴
泌尿生殖系統——勃起增加，陰莖自發勃起
6.2 售後經驗
在 CIALIS 批准後使用期間，已發現以下不良反應。由於這些反應是由數量不確定的人群自願報告的，因此並不總是能夠可靠地估計它們的頻率或建立與藥物暴露的因果關係。選擇這些事件是因為它們的嚴重性、報告頻率、缺乏明確的替代因果關係或這些因素的組合。
心血管和腦血管— 據報導，嚴重心血管事件，包括心肌梗死、心源性猝死、中風、胸痛、心悸和心動過速，在上市後與他達拉非的使用存在時間相關性。大多數（但不是全部）這些患者都有預先存在的心血管危險因素。據報導，其中許多事件發生在性活動期間或之後不久，據報導少數發生在使用 CIALIS 後不久發生性活動而沒有性活動。據報導，其他人發生在使用 CIALIS 和性活動後數小時至數天。無法確定這些事件是否與 CIALIS、性活動、患者潛在的心血管疾病、這些因素的組合或其他因素直接相關[參見警告和注意事項 ( 5.1 )]。
全身——過敏反應，包括蕁麻疹、史蒂文斯-約翰遜綜合徵和剝脫性皮炎
神經性——偏頭痛、癲癇發作和癲癇復發、短暫性全失憶
眼科——視野缺損、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞
非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (NAION) 是導致視力下降（包括永久性視力喪失）的原因，在上市後很少報導與使用 PDE5 抑製劑（包括 CIALIS）的時間相關。這些患者中的大多數（但不是全部）具有導致 NAION 發展的潛在解剖或血管危險因素，包括但不一定限於：低杯盤比（“擁擠的盤”）、50 歲以上、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、高脂血症和吸煙[見警告和注意事項( 5.4 )]。
耳科— 據報導，上市後聽力突然下降或喪失的病例與使用 PDE5 抑製劑（包括 CIALIS）的時間相關。在某些情況下，據報導，醫療條件和其他因素也可能在耳科不良事件中發揮作用。在許多情況下，醫療隨訪信息是有限的。無法確定這些報告的事件是否與 CIALIS 的使用、患者聽力損失的潛在風險因素、這些因素的組合或其他因素直接相關[見警告和注意事項 ( 5.5 )]。
泌尿生殖系統— 陰莖異常勃起[見警告和注意事項 ( 5.3 )]。
7 藥物相互作用
7.1 與 CIALIS 藥效學相互作用的潛力
硝酸鹽— 禁止對使用任何形式有機硝酸鹽的患者使用 CIALIS。在臨床藥理學研究中，CIALIS 被證明可以增強硝酸鹽的降壓作用。在服用 CIALIS 的患者中，在危及生命的情況下，硝酸鹽給藥被認為是醫學上必要的，在考慮給予硝酸鹽之前，在最後一劑 CIALIS 後至少應經過 48 小時。在這種情況下，硝酸鹽仍應僅在密切的醫學監督和適當的血流動力學監測下給藥[見劑量和給藥方法 ( 2.7 )、禁忌症 ( 4.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。
α 受體阻滯劑— 當 PDE5 抑製劑與 α 受體阻滯劑合用時，建議謹慎使用。PDE5 抑製劑，包括 CIALIS 和 α-腎上腺素能阻滯劑都是具有降血壓作用的血管擴張劑。當血管擴張劑聯合使用時，可能會對血壓產生累加效應。已在他達拉非與多沙唑嗪、坦索羅辛或阿夫唑嗪共同給藥的情況下進行了臨床藥理學研究。[見劑量和給藥方法 ( 2.7 )、警告和注意事項 ( 5.6 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。
7.2 其他藥物影響 CIALIS 的可能性
[參見劑量和給藥方法 ( 2.7 ) 和警告和注意事項 ( 5.10 )]。
CYP3A4（例如，酮康唑） —相對於他達拉非 20 的值，CYP3A4 的選擇性強效抑製劑酮康唑（每天 400 毫克）使他達拉非 20 毫克單劑量暴露 (AUC) 增加 312% 和 C max增加 22%單獨毫克。相對於單獨使用他達拉非 10 mg 的值，酮康唑（每天 200 mg）使他達拉非 10 mg 單劑量暴露（AUC）增加 107%，C max增加 15% [見劑量和給藥方法（2.7）]。
儘管尚未研究具體的相互作用，但其他 CYP3A4 抑製劑，如紅黴素、伊曲康唑和葡萄柚汁，可能會增加他達拉非的暴露量。
HIV 蛋白酶抑製劑— CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 抑製劑利托那韋（500 mg 或 600 mg，每天兩次，穩態）使他達拉非 20 mg 單劑量暴露 (AUC) 增加 32%，降低 30%以 C max為單位，相對於單獨使用他達拉非 20 mg 的值。相對於單獨使用他達拉非 20 mg 的值，利托那韋（200 mg 每天兩次）使他達拉非 20 mg 單劑量暴露 (AUC) 增加 124%，C max沒有變化。儘管尚未研究具體的相互作用，但其他 HIV 蛋白酶抑製劑可能會增加他達拉非的暴露量[見劑量和給藥方法 ( 2.7 )]。
8 在特定人群中的使用
8.1 懷孕
風險摘要
CIALIS（他達拉非）不適用於女性。
沒有在孕婦中使用 CIALIS 的數據來告知任何與藥物相關的不良發育結果風險。在動物生殖研究中，在器官形成期向懷孕大鼠或小鼠口服給予他達拉非，在暴露量高達 20 毫克/天的最大推薦人體劑量 (MRHD) 的 11 倍時，未觀察到不良發育影響（見 數據）。
數據
動物數據
動物生殖研究顯示，當他達拉非在器官形成過程中以最高推薦人體劑量 (MRHD) 20 mg/天的 11 倍時口服給予懷孕大鼠或小鼠時，沒有證據表明有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性。在大鼠的產前/產後發育研究中，母體暴露於他達拉非劑量大於 10 倍基於 AUC 的 MRHD 後，產後幼犬存活率下降。基於 AUC 的劑量大於 MRHD 的 16 倍時出現母體毒性跡象。存活的後代具有正常的發育和繁殖性能。
在另一項 60、200 和 1000 mg/kg 劑量的大鼠產前和產後發育研究中，觀察到幼崽出生後存活率降低。母體毒性的未觀察到影響水平 (NOEL) 為 200 mg/kg/天，發育毒性為 30 mg/kg/天。對於 20 mg 的 MRHD，這分別給出了人類 AUC 的大約 16 倍和 10 倍的暴露倍數。
他達拉非和/或其代謝物穿過胎盤，導致大鼠胎兒暴露。
8.3 具有生殖潛力的女性和男性
不孕不育
根據 3 項成年男性研究的數據，在 10 mg 他達拉非 6 個月的研究和 20 mg 他達拉非 9 個月的研究中，他達拉非降低了精子濃度。在服用 20 毫克他達拉非 6 個月的研究中沒有看到這種效果。他達拉非 10 mg 或 20 mg 對睾酮、促黃體激素或促卵泡激素的平均濃度沒有不良影響。兩項研究中精子濃度降低的臨床意義尚不清楚。沒有研究評估他達拉非對男性生育力的影響[見臨床藥理學( 12.2 )]。
根據動物研究，在狗中觀察到精子發生減少，但在大鼠中未觀察到[見非臨床毒理學 ( 13.1 )]。
8.4 兒科使用
CIALIS 不適用於兒科患者。尚未確定 18 歲以下患者的安全性和有效性。
一項針對 Duchenne 肌營養不良症兒科患者（7 至 14 歲）的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，這些患者每天接受 CIALIS 0.3 mg/kg、CIALIS 0.6 mg/kg 或安慰劑治療 48 週，但未能證明使用 CIALIS 治療對肌肉力量和表現的一系列評估的任何益處。
幼年動物研究
在一項研究中，他達拉非在出生後 14 至 90 天以 60、200 和 1000 mg/kg/天的劑量對幼鼠口服給藥，未觀察到不良反應。他達拉非的最高血漿暴露量 (AUC) 約為 10 -在 MRHD 上觀察到的倍數。
8.5 老年人使用
在他達拉非的 ED 臨床研究中，大約 19% 的受試者年齡在 65 歲及以上，而大約 2% 的受試者年齡在 75 歲及以上。在他達拉非的 BPH 臨床研究（包括 ED/BPH 研究）中，大約 40% 的受試者超過 65 歲，而大約 10% 的受試者年齡在 75 歲及以上。在這些臨床試驗中，未觀察到老年（>65 歲和 ≥75 歲）和年輕受試者（≤65 歲）在療效或安全性方面的總體差異。然而，在根據需要使用 CIALIS 治療 ED 的安慰劑對照研究中，65 歲及以上接受 CIALIS 治療的患者（2.5% 的患者）報告腹瀉的頻率更高[見不良反應 ( 6.1 )]. 僅根據年齡無需調整劑量。然而，應考慮一些老年人對藥物的更高敏感性。[見臨床藥理學 ( 12.3 )]。
8.6 肝功能損害
在臨床藥理學研究中，輕度或中度肝功能不全（Child-Pugh A 或 B 級）受試者服用 10 mg 劑量的他達拉非暴露量（AUC）與健康受試者的暴露量相當。沒有關於肝功能不全患者服用高於 10 mg 他達拉非的可用數據。嚴重肝功能不全（Child-Pugh C 級）受試者的可用數據不足。[見劑量和給藥方法 ( 2.6 ) 和警告和注意事項 ( 5.8 )]。
8.7 腎損傷
在使用單劑量他達拉非（5 至 10 毫克）的臨床藥理學研究中，他達拉非的暴露量（AUC）在肌酐清除率 30 至 80 毫升/分鐘的受試者中翻了一番。在進行血液透析的終末期腎病受試者中，C max增加了兩倍單次給藥 10 或 20 mg 他達拉非後，AUC 增加 2.7 至 4.8 倍。與腎功能正常的受試者相比，腎功能不全的受試者對總甲基兒茶酚（未結合的葡萄糖苷酸）的暴露量高出 2 至 4 倍。血液透析（在給藥後 24 至 30 小時內進行）對他達拉非或代謝物消除的貢獻可以忽略不計。在一項 10 mg 劑量的臨床藥理學研究 (N=28) 中，據報導，在肌酐清除率為 30 至 50 mL/min 的男性患者中，背痛是一種限制性不良事件。在 5 mg 劑量下，背痛的發生率和嚴重程度與一般人群沒有顯著差異。在接受 10 或 20 毫克他達拉非的血液透析患者中，沒有報告出現背痛病例。[見劑量和給藥方法（2.6 ) 和警告和注意事項 ( 5.7 )]。
10 藥物過量
11 說明
CIALIS（他達拉非）是環磷酸鳥苷 (cGMP) 特異性 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 的選擇性抑製劑。他達拉非具有經驗式C 22 H 19 N 3 O 4，表示分子量為389.41。結構式為：
化學名稱是 pyrazino[1´,2´:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, 6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3, 6,7,12,12a-六氫-2-甲基-, (6R,12aR)-。它是一種結晶固體，幾乎不溶於水，極微溶於乙醇。
CIALIS 可作為杏仁形片劑用於口服。每片含有 2.5、5、10 或 20 mg 他達拉非和以下非活性成分：交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、氧化鐵、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和三醋精。
12 臨床藥理學
12.1 作用機制
性刺激期間陰莖勃起是由陰莖動脈和海綿體平滑肌鬆弛導致的陰莖血流量增加引起的。這種反應是由神經末梢和內皮細胞釋放一氧化氮 (NO) 介導的，它刺激平滑肌細胞中 cGMP 的合成。循環 GMP 導致平滑肌鬆弛並增加流入海綿體的血流量。抑制 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 通過增加 cGMP 的量來增強勃起功能。他達拉非抑制 PDE5。因為需要性刺激來啟動一氧化氮的局部釋放，所以他達拉非對 PDE5 的抑制在沒有性刺激的情況下沒有效果。
在前列腺平滑肌、膀胱及其血管供應中也觀察到 PDE5 抑制對海綿體和肺動脈中 cGMP 濃度的影響。減輕 BPH 症狀的機制尚未建立。
體外研究表明，他達拉非是 PDE5 的選擇性抑製劑。PDE5存在於海綿體、前列腺和膀胱的平滑肌以及血管和內臟平滑肌、骨骼肌、尿道、血小板、腎臟、肺、小腦、心臟、肝臟、睾丸、精囊和胰腺中.
體外研究表明，他達拉非對 PDE5 的作用比對其他磷酸二酯酶的作用更強。這些研究表明，他達拉非對 PDE5 的效力是對 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 酶的 10,000 倍以上，這些酶存在於心臟、大腦、血管、肝臟、白細胞、骨骼肌和其他器官中。他達拉非對 PDE5 的效力比對 PDE3（一種在心臟和血管中發現的酶）的效力高出 10,000 倍以上。此外，他達拉非對 PDE5 的效力是對 PDE6 的 700 倍，PDE6 存在於視網膜中，負責光轉導。他達拉非對 PDE5 的效力是對 PDE8、PDE9 和 PDE10 的 9,000 倍以上。他達拉非對 PDE5 的效力是 PDE11A1 的 14 倍，對 PDE5 的效力是 PDE11A4 的 40 倍，PDE11 的四種已知形式中的兩種。在體外，他達拉非在治療範圍內的濃度下抑制人重組 PDE11A1，並在較小程度上抑制 PDE11A4 活性。尚未確定 PDE11 抑制在人類中的生理作用和臨床後果。
12.2 藥效學
對血壓的影響
與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達拉非 20 mg 在仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降低分別為 1.6/0.8 mm Hg）和站立收縮壓和舒張壓（在平均最大減少 0.2/4.6 毫米汞柱，分別）。此外，對心率沒有顯著影響。
硝酸鹽對血壓的影響
在臨床藥理學研究中，他達拉非（5 至 20 毫克）顯示可增強硝酸鹽的降血壓作用。因此，禁止在服用任何形式硝酸鹽的患者中使用 CIALIS [見禁忌症 ( 4.1 )]。
進行了一項研究，以評估硝酸甘油和他達拉非之間的相互作用程度，如果在服用他達拉非後的緊急情況下需要硝酸甘油。這是一項雙盲、安慰劑對照、交叉研究，在 150 名至少 40 歲的男性受試者（包括患有糖尿病和/或控制高血壓的受試者）中接受每日劑量的他達拉非 20 毫克或匹配的安慰劑治療 7 天。受試者在最後一劑他達拉非（他達拉非後 2、4、8、24、48、72 和 96 小時）後，在預先指定的時間點給予單劑 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油 (NTG)。該研究的目的是確定在服用他達拉非後，何時沒有觀察到明顯的血壓相互作用。在這項研究中，在直至 24 小時（包括 24 小時）的每個時間點都觀察到他達拉非和 NTG 之間的顯著相互作用。在 48 小時時，通過大多數血流動力學測量，未觀察到他達拉非和 NTG 之間的相互作用，儘管與安慰劑相比，他達拉非受試者在此時間點的血壓降低幅度更大。48 小時後，無法檢測到相互作用（見圖1 )。
因此，禁止使用硝酸鹽進行 CIALIS 給藥。在服用 CIALIS 的患者中，在危及生命的情況下，硝酸鹽給藥被認為是醫學上必要的，在考慮給予硝酸鹽之前，在最後一劑 CIALIS 後至少應經過 48 小時。在這種情況下，硝酸鹽仍應僅在密切的醫療監督和適當的血流動力學監測下給藥[見禁忌症（4.1）]。
使用 α 受體阻滯劑對血壓的影響
進行了六項隨機、雙盲、交叉臨床藥理學研究，以研究他達拉非與 α-受體阻滯劑在健康男性受試者中的潛在相互作用[見劑量和給藥方法 ( 2.7 ) 和警告和注意事項 ( 5.6 )]。在四項研究中，每天（至少持續 7 天）口服 α 受體阻滯劑的健康男性受試者接受單次口服劑量的他達拉非。在兩項研究中，每天重複服用他達拉非的健康男性受試者每天口服 α 受體阻滯劑（至少持續 7 天）。
多沙唑嗪— 用他達拉非和多沙唑嗪（一種 α[1]-腎上腺素能阻滯劑）進行了三項臨床藥理學研究。
在第一項多沙唑嗪研究中，對每天口服多沙唑嗪 8mg 的健康受試者（N=18 名受試者）在 2 期交叉設計中給予單次口服劑量的他達拉非 20mg 或安慰劑。在多沙唑嗪給藥至少 7 天后，多沙唑嗪與他達拉非或安慰劑同時給藥（見表5和圖 2）。
| 減去安慰劑後的收縮壓平均最大降幅 (mm Hg) | 他達拉非 20 毫克 |
| 仰臥 | 3.6 (-1.5, 8.8) |
| 常設 | 9.8 (4.1, 15.5) |
在他達拉非或安慰劑給藥後 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時手動測量血壓。異常值被定義為在一個或多個時間點站立收縮壓 <85 mm Hg 或站立收縮壓從基線下降 > 30 mm Hg 的受試者。服用他達拉非 20 mg 和安慰劑後分別有 9 個和 3 個異常值。5 名和 2 名受試者是異常值，原因是站立收縮壓從基線下降 > 30 mm Hg，而 5 名和 1 名受試者分別由於服用他達拉非和安慰劑後的站立收縮壓 <85 mm Hg 而成為異常值。評估了可能與血壓影響有關的嚴重不良事件。服用安慰劑後未報告此類事件。服用他達拉非後報告了兩起此類事件。一名受試者在給藥後 7 小時開始出現眩暈並持續約 5 天。該受試者先前在多沙唑嗪和安慰劑上經歷過輕微的眩暈發作。另一名受試者在給藥後 25 分鐘開始出現頭暈並持續 1 天。未報告暈厥。
在第二項多沙唑嗪研究中，每天口服多沙唑嗪 4 或 8 毫克的健康受試者單次口服 20 毫克他達拉非。該研究（N = 72 名受試者）分三部分進行，每部分為 3 期交叉。
在 A 部分 (N=24) 中，受試者滴定至每天早上 8 點給藥 4 mg 多沙唑嗪 他達拉非在上午 8 點、下午 4 點或晚上 8 點給藥。沒有安慰劑對照。
在 B 部分 (N=24) 中，受試者滴定至每天晚上 8 點給藥 4 mg 多沙唑嗪 他達拉非在上午 8 點、下午 4 點或晚上 8 點給藥。沒有安慰劑對照。
在 C 部分 (N=24) 中，受試者每天早上 8 點滴定至多沙唑嗪 8 mg 在這部分中，他達拉非或安慰劑在上午 8 點或晚上 8 點給藥
表 6和圖 3中顯示了在研究的安慰劑對照部分（C 部分）給藥後 12 小時內，減去安慰劑後收縮壓的平均最大降幅。
| 減去安慰劑後的收縮壓平均最大降幅 (mm Hg) | 早上 8 點服用他達拉非 20 毫克 | 晚上 8 點服用他達拉非 20 毫克 |
| 動態血壓監測 (ABPM) | 7 | 8 |
在他達拉非或安慰劑後長達 36 小時，每 15 至 30 分鐘通過 ABPM 測量血壓。如果在分析間隔期間記錄了一個或多個 <85 mm Hg 的收縮壓讀數，或者一個或多個收縮壓從時間匹配的基線下降 > 30 mm Hg，則受試者被歸類為異常值。
在 C 部分的 24 名受試者中，在上午 8 點服用他達拉非或安慰劑後的 24 小時內，16 名受試者在服用他達拉非後被歸類為異常值，6 名受試者在服用安慰劑後被歸類為異常值。其中，5 例和 2 例是由於收縮壓 <85 mm Hg 引起的異常值，而 15 例和 4 例是由於他達拉非和安慰劑後收縮壓從基線下降 > 30 mmHg 引起的異常值。
在晚上 8 點給藥後的 24 小時期間，17 名受試者在服用他達拉非後被歸類為異常值，7 名受試者在服用安慰劑後被歸類為異常值。其中，10 名和 2 名受試者因收縮壓 <85 mm Hg 而出現異常值，而分別使用他達拉非和安慰劑後，15 名和 5 名受試者因收縮壓從基線下降 > 30 mm Hg 而出現異常值。
他達拉非組和安慰劑組中的一些額外受試者在超過 24 小時期間被歸類為異常值。
評估了可能與血壓影響有關的嚴重不良事件。在該研究中（N=72 名受試者），在服用他達拉非後報告了 2 起此類事件（一名受試者在給藥後 10 小時開始出現症狀性低血壓並持續約 1 小時，另一名受試者在給藥後 11 小時開始出現頭暈並持續2分鐘）。服用安慰劑後未報告此類事件。在他達拉非給藥之前的時期內，一名受試者在多沙唑嗪導入期報告了一次嚴重事件（頭暈）。
在第三項多沙唑嗪研究中，健康受試者（N=45 接受治療；37 人完成）在兩期交叉設計中接受了 28 天，每天一次服用 5 毫克他達拉非或安慰劑。7 天后，開始使用 1 mg 多沙唑嗪，並在每個週期的最後 21 天內每天滴定至 4 mg（1 mg 7 天；2 mg 7 天；4 mg 多沙唑嗪 7 天）。結果如表7所示。
| 減去安慰劑後的收縮壓平均最大降幅 | 他達拉非 5 毫克 | |
| 4 毫克多沙唑嗪的第 1 天 | 仰臥 | 2.4 (-0.4, 5.2) |
| 常設 | -0.5 (-4.0, 3.1) | |
| 4 毫克多沙唑嗪的第 7 天 | 仰臥 | 2.8 (-0.1, 5.7) |
| 常設 | 1.1 (-2.9, 5.0) | |
在給藥前兩個時間點（-30 和 -15 分鐘）手動測量血壓，然後在第一次給藥後 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時測量血壓每次多沙唑嗪給藥的第 1 天（1 毫克、2 毫克、4 毫克），以及 4 毫克多沙唑嗪給藥的第 7 天。
在第一劑多沙唑嗪 1 mg 後，他達拉非 5 mg 沒有異常值，安慰劑組也有一個異常值，原因是站立收縮壓較基線下降 > 30 mm Hg。
由於站立收縮壓從基線下降> 30 mm Hg，在第一次服用多沙唑嗪2 mg後，他達拉非5 mg有2個異常值，而安慰劑則沒有。
由於站立收縮壓從基線下降> 30 mm Hg，在第一劑多沙唑嗪4 mg後，他達拉非5 mg和安慰劑組沒有異常值。由於站立收縮壓 <85 mm Hg，在第一劑多沙唑嗪 4 mg 後，他達拉非 5 mg 和安慰劑組分別出現 1 個異常值和 3 個異常值。在多沙唑嗪 4 mg 的第 7 天后，他達拉非 5 mg 沒有異常值，一名服用安慰劑的受試者站立收縮壓下降 >30 mmHg，一名服用安慰劑的受試者站立收縮壓 <85 mmHg。所有可能與血壓影響有關的不良事件都被評為輕度或中度。本研究中有兩次暈厥發作，一名受試者單獨服用他達拉非 5mg，另一名受試者同時服用他達拉非 5mg 和多沙唑嗪 4mg。
坦洛新 — 在第一項坦洛新研究中，他達拉非 10、20 毫克或安慰劑的單次口服劑量分 3 期給藥，健康受試者每天服用 0.4 毫克坦洛新（一種選擇性 α[1A]-腎上腺素能阻滯劑）的交叉設計（N = 18 名受試者）。在坦洛新給藥至少 7 天后，在坦洛新後 2 小時給予他達拉非或安慰劑。
| 減去安慰劑後的收縮壓平均最大降幅 (mm Hg) | 他達拉非 10 毫克 | 他達拉非 20 毫克 |
| 仰臥 | 3.2 (-2.3, 8.6) | 3.2 (-2.3, 8.7) |
| 常設 | 1.7 (-4.7, 8.1) | 2.3 (-4.1, 8.7) |
在他達拉非或安慰劑給藥後 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時手動測量血壓。在給予他達拉非 10 mg、20 mg 和安慰劑後，分別有 2、2 和 1 個異常值（受試者的站立收縮壓在一個或多個時間點從基線下降 > 30 mm Hg）。沒有站立收縮壓<85 mm Hg的受試者。沒有報告可能與血壓影響有關的嚴重不良事件。未報告暈厥。
在第二項坦索羅辛研究中，健康受試者（N=39 接受治療；35 人完成）在兩期交叉設計中接受了 14 天，每天一次服用他達拉非 5mg 或安慰劑。在每個時期的最後 7 天每天添加坦洛新 0.4 mg。
| 減去安慰劑後的收縮壓平均最大降幅 | 他達拉非 5 毫克 | |
| 0.4 毫克坦洛新的第 1 天 | 仰臥 | -0.1 (-2.2, 1.9) |
| 常設 | 0.9 (-1.4, 3.2) | |
| 0.4 毫克坦洛新的第 7 天 | 仰臥 | 1.2 (-1.2, 3.6) |
| 常設 | 1.2 (-1.0, 3.5) | |
在給藥前兩個時間點（-30 和 -15 分鐘）手動測量血壓，然後在給藥後 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時測量血壓。坦洛新給藥的第一天、第六天和第七天。沒有異常值（受試者的站立收縮壓在一個或多個時間點從基線下降 > 30 mm Hg）。一名服用安慰劑加坦洛新（第 7 天）的受試者和一名服用他達拉非加坦索羅辛（第 6 天）的受試者的站立收縮壓 <85 mm Hg。沒有報告可能與血壓有關的嚴重不良事件。未報告暈厥。
阿夫唑嗪— 在 2 期交叉設計中，對每天服用 1 次鹽酸阿夫唑嗪緩釋片（一種 α[1]-腎上腺素能阻滯劑）的健康受試者給予單次口服劑量的他達拉非 20 mg 或安慰劑（N=17完成的科目）。在阿夫唑嗪給藥至少 7 天后，在阿夫唑嗪 4 小時後給予他達拉非或安慰劑。
| 減去安慰劑後的收縮壓平均最大降幅 (mm Hg) | 他達拉非 20 毫克 |
| 仰臥 | 2.2 (-0.9,-5.2) |
| 常設 | 4.4 (-0.2, 8.9) |
在他達拉非或安慰劑給藥後 1、2、3、4、6、8、10、20 和 24 小時手動測量血壓。服用他達拉非 20 mg 後有 1 個異常值（受試者的站立收縮壓 <85 mm Hg）。沒有受試者在一個或多個時間點站立收縮壓從基線下降> 30 mm Hg。沒有報告可能與血壓影響有關的嚴重不良事件。未報告暈厥。
服用抗高血壓藥對血壓的影響
氨氯地平— 進行了一項研究以評估氨氯地平（每天 5 毫克）和他達拉非 10 毫克的相互作用。他達拉非對氨氯地平血藥濃度沒有影響，氨氯地平對他達拉非血藥濃度沒有影響。與安慰劑相比，服用氨氯地平的受試者服用他達拉非 10 mg 後，仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低 3/2 mmHg。在一項使用他達拉非 20 mg 的類似研究中，在服用氨氯地平的受試者中，他達拉非和安慰劑之間沒有臨床顯著差異。
血管緊張素 II 受體阻滯劑（聯合或不聯合其他抗高血壓藥） — 進行了一項研究以評估血管緊張素 II 受體阻滯劑與 20 mg 他達拉非的相互作用。研究中的受試者正在服用任何已上市的血管緊張素 II 受體阻滯劑，無論是單獨服用，還是作為組合產品的成分，或作為多種抗高血壓方案的一部分。給藥後，動態血壓測量顯示他達拉非和安慰劑之間的收縮壓/舒張壓差異為 8/4 mm Hg。
Bendrofluazide — 進行了一項研究以評估 Bendrofluazide（每天 2.5 mg）和他達拉非 10 mg 的相互作用。給藥後，與安慰劑相比，在服用芐氟噻嗪的受試者中，他達拉非 10 mg 引起的仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低 6/4 mmHg。
飲酒對血壓的影響
酒精和 PDE5 抑製劑，包括他達拉非，是溫和的全身血管擴張劑。在 3 項臨床藥理學研究中評估了他達拉非與酒精的相互作用。在其中 2 項研究中，酒精的給藥劑量為 0.7 g/kg，這相當於一個 80 公斤的男性服用大約 6 盎司 80 度標準伏特加，而在一項研究中，他達拉非以 10 毫克的劑量給藥，並且另一個 20 毫克。在這兩項研究中，所有患者都在開始後 10 分鐘內攝入了全部酒精劑量。在這兩項研究中的一項中，證實了 0.08% 的血液酒精含量。在這兩項研究中，與單獨使用酒精相比，服用他達拉非和酒精的患者有更多的臨床血壓顯著降低。一些受試者報告體位性頭暈，並且在一些受試者中觀察到體位性低血壓。
他達拉非不影響酒精血漿濃度，酒精不影響他達拉非血漿濃度。
對運動壓力測試的影響
在一項單一的臨床藥理學研究中研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學和運動耐量的影響。在這項盲法交叉試驗中，招募了 23 名患有穩定性冠狀動脈疾病且有運動性心臟缺血證據的受試者。主要終點是心臟缺血時間。總運動時間的平均差異為 3 秒（他達拉非 10 mg 減去安慰劑），這表示沒有臨床意義的差異。進一步的統計分析表明，他達拉非在缺血時間方面不劣於安慰劑。值得注意的是，在這項研究中，在一些受試者中，在運動後接受他達拉非和舌下含服硝酸甘油的受試者中，觀察到了臨床上顯著的血壓降低，
對視力的影響
使用 Farnsworth-Munsell 100-hue 測試，單次口服劑量的磷酸二酯酶抑製劑已顯示出與劑量相關的顏色辨別能力（藍/綠）的短暫損害，峰值效應接近血漿濃度峰值時間。這一發現與 PDE6 的抑制是一致的，PDE6 參與視網膜的光轉導。在一項評估單劑量他達拉非 40 mg 對視力影響的研究中（N=59），未觀察到對視力、眼壓或瞳孔測量的影響。在 CIALIS 的所有臨床研究中，關於色覺變化的報告很少見（<0.1% 的患者）。
對精子特徵的影響
在男性中進行了三項研究，以評估每天服用他達拉非 10 毫克（一項 6 個月研究）和 20 毫克（一項 6 個月和一項 9 個月研究）對精子特徵的潛在影響。在三項研究中的任何一項中，都沒有對精子形態或精子活力產生不利影響。在 10 mg 他達拉非 6 個月的研究和 20 mg 他達拉非 9 個月的研究中，結果顯示平均精子濃度相對於安慰劑有所下降，儘管這些差異沒有臨床意義。在服用 20 毫克他達拉非 6 個月的研究中沒有看到這種效果。此外，與安慰劑相比，10 或 20 毫克他達拉非對生殖激素、睾酮、黃體生成素或促卵泡激素的平均濃度沒有不利影響。
對心臟電生理學的影響
在一項對 90 名 18 歲健康男性進行的隨機、雙盲、安慰劑和活性（靜脈內伊布利特）對照交叉研究中，評估了單次 100 mg 劑量的他達拉非對 QT 間期的影響到 53 歲。相對於安慰劑，他達拉非的 QT c （Fridericia QT 校正）平均變化為 3.5 毫秒（兩側 90% CI = 1.9, 5.1）。QT c的平均變化相對於安慰劑，他達拉非的（個體 QT 校正）為 2.8 毫秒（雙側 90% CI = 1.2, 4.4）。選擇 100 mg 劑量的他達拉非（最高推薦劑量的 5 倍）是因為該劑量產生的暴露涵蓋了在他達拉非與強效 CYP3A4 抑製劑共同給藥時觀察到的暴露或在腎功能損害中觀察到的暴露。在這項研究中，與安慰劑相比，100 毫克他達拉非的心率平均增加為每分鐘 3.1 次。
12.3 藥代動力學
在 2.5 至 20 mg 的劑量範圍內，他達拉非的暴露量 (AUC) 與健康受試者的劑量成比例增加。每天一次給藥後 5 天內達到穩態血漿濃度，暴露量約為單次給藥後的 1.6 倍。圖4描述了來自另一項研究（見圖4）的健康男性受試者在單次口服 20 mg 劑量和單次和每日一次多次劑量 5 mg 後測量的平均他達拉非濃度。
吸收— 單次口服給藥後，觀察到的他達拉非的最大血漿濃度 (C max ) 在 30 分鐘至 6 小時之間達到（中位時間為 2 小時）。口服給藥後他達拉非的絕對生物利用度尚未確定。
他達拉非的吸收速度和程度不受食物影響；因此 CIALIS 可以在有或沒有食物的情況下服用。
代謝— 他達拉非主要通過 CYP3A4 代謝為兒茶酚代謝物。兒茶酚代謝物經歷廣泛的甲基化和葡萄醣醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄醣醛酸結合物。主要循環代謝物是甲基兒茶酚葡糖苷酸。甲基兒茶酚濃度低於葡糖苷酸濃度的 10%。體外數據表明，在觀察到的代謝物濃度下，預計代謝物沒有藥理活性。
排泄— 他達拉非的平均口服清除率為 2.5 L/hr，健康受試者的平均終末半衰期為 17.5 小時。他達拉非主要以代謝物的形式排泄，主要在糞便中（約佔劑量的 61%），在尿液中的比例較小（約佔劑量的 36%）。
老年人— 與19 至 45 歲健康受試者相比，健康男性老年受試者（65 歲或以上）的他達拉非口服清除率較低，導致暴露量 (AUC) 增加 25%，但對 C max沒有影響。僅根據年齡無需調整劑量。然而，應考慮在一些老年人中對藥物更敏感[見在特定人群中使用 ( 8.5 )]。
13 非臨床毒理學
13.1 致癌、突變、生育力受損
致癌作用 — 當他達拉非以高達 400 mg/kg/天的劑量每天給藥 2 年時，對大鼠或小鼠沒有致癌性。以未結合他達拉非的 AUC 衡量的全身藥物暴露量分別為小鼠的 10 倍、雄性和雌性大鼠的 14 倍和 26 倍，人類男性的暴露量最大推薦人體劑量 (MRHD) 為 20毫克。
生育力受損— 雄性或雌性大鼠口服高達 400 mg/kg/天的他達拉非，對雄性或雌性大鼠的生育力、生殖性能或生殖器官形態沒有影響，該劑量產生的未結合他達拉非的 AUC 是雄性或雌性大鼠的 14 倍或給定 20 mg 的 MRHD，女性的暴露量是男性的 26 倍。在每天服用他達拉非 3 至 12 個月的比格犬中，20-100% 的狗出現與治療相關的不可逆變性和睾丸生精管上皮萎縮，導致 40-75 歲的精子發生減少劑量≥10 mg/kg/天的狗的百分比。未結合的他達拉非在未觀察到的不良反應水平 (NOAEL) (10 mg/kg/day) 下的全身暴露量（基於 AUC）與 20 mg MRHD 時的人體預期相似。
大鼠或小鼠接受高達 400 mg/kg/天的劑量治療 2 年，沒有發現與治療相關的睾丸。
13.2 動物毒理學和/或藥理學
動物研究顯示，他達拉非治療的小鼠、大鼠和狗出現血管炎症。在小鼠和大鼠中，未結合的他達拉非暴露量是 20 mg MRHD 時人暴露量 (AUC) 的 2 至 33 倍，脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結出現淋巴壞死和出血。在狗中，在 1 個月和 6 個月的研究中觀察到，在 20 mg MRHD 時，未結合的他達拉非暴露量比人暴露量 (AUC) 高 1 至 54 倍時，播散性動脈炎的發生率增加。在一項為期 12 個月的狗研究中，未觀察到播散性動脈炎，但在未結合的他達拉非暴露量約為人類暴露量的 14 至 18 倍時，2 隻狗表現出白細胞（中性粒細胞）顯著減少和血小板適度減少並伴有炎症跡象在 20 毫克的 MRHD。
14 臨床研究
14.1 用於 ED 所需的 CIALIS
他達拉非治療勃起功能障礙的療效和安全性已在 22 項長達 24 週的臨床試驗中得到評估，涉及超過 4000 名患者。CIALIS 可根據需要每天服用一次，可有效改善勃起功能障礙 (ED) 男性的勃起功能。
CIALIS 在 7 項為期 12 週的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行臂設計、主要療效和安全性研究中在普通 ED 人群中進行了研究。其中兩項研究在美國進行，5 項在美國以外的中心進行。在患有糖尿病的 ED 患者和在雙側保留神經根治性前列腺切除術後出現 ED 狀態的患者中進行了額外的療效和安全性研究。
在這 7 項試驗中，根據需要服用 CIALIS，劑量範圍為 2.5 至 20 毫克，每天最多一次。患者可以自由選擇給藥時間和性嘗試時間之間的時間間隔。食物和酒精的攝入量不受限制。
幾種評估工具被用來評估 CIALIS 對勃起功能的影響。3 項主要結果測量是國際勃起功能指數 (IIEF) 的勃起功能 (EF) 領域和性接觸概況 (SEP) 中的問題 2 和 3。IIEF 是一個為期 4 週的回憶問卷，在無治療基線期結束時進行，隨後在隨機化後的隨訪中進行。IIEF EF 領域的總分為 30 分，分數越高反映勃起功能越好。SEP 是患者在整個研究過程中記錄每次性嘗試的日記。SEP 問題 2 問道：“你能將陰莖插入伴侶的陰道嗎？” SEP 問題 3 詢問，“你的勃起時間是否足以讓你成功進行性交？” 為每位患者推導出成功嘗試將陰莖插入陰道 (SEP2) 並保持勃起以實現成功性交 (SEP3) 的總百分比。
美國試驗中 ED 人群的結果— 美國的 2 項主要療效和安全性試驗共納入 402 名患有勃起功能障礙的男性，平均年齡為 59 歲（範圍為 27 至 87 歲）。人群為 78% 的白人、14% 的黑人、7% 的西班牙裔和 1% 的其他種族，包括患有各種嚴重程度、病因（器質性、心因性、混合性）以及多種合併症（包括糖尿病）的 ED 患者糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。大多數 (>90%) 患者報告的 ED 持續時間至少為 1 年。研究 A 主要在學術中心進行。研究 B 主要在基於社區的泌尿外科實踐中進行。在這 2 項試驗中的每一項中，CIALIS 20 mg 在所有 3 個主要療效變量中均顯示出具有臨床意義和統計學意義的改善（見表11 )。CIALIS 的治療效果並沒有隨著時間的推移而減弱。
| 研究A | 研究 B | |||||
| 安慰劑 | 希愛力 20 毫克 |
安慰劑 | 希愛力 20 毫克 |
|||
| (N=49) | (N=146) | p 值 | (N=48) | (N=159) | p 值 | |
| EF 域名分數 | ||||||
| 端點 | 13.5 | 19.5 | 13.6 | 22.5 | ||
| 從基線變化 | -0.2 | 6.9 | <.001 | 0.3 | 9.3 | <.001 |
| 陰莖插入 (SEP2) | ||||||
| 端點 | 39% | 62% | 43% | 77% | ||
| 從基線變化 | 2% | 26% | <.001 | 2% | 32% | <.001 |
| 維持勃起 (SEP3) | ||||||
| 端點 | 25% | 50% | 23% | 64% | ||
| 從基線變化 | 5% | 34% | <.001 | 4% | 44% | <.001 |
美國以外普通 ED 人群的試驗結果— 在美國以外普通 ED 人群中進行的 5 項主要療效和安全性研究包括 1112 名患者，平均年齡為 59 歲（範圍為 21 至 82 歲）。人群中有 76% 的白人、1% 的黑人、3% 的西班牙裔和 20% 的其他種族，包括患有各種嚴重程度、病因（器質性、心因性、混合性）以及多種合併症（包括糖尿病）的 ED 患者糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。大多數（90%）患者報告 ED 至少持續 1 年。在這 5 項試驗中，CIALIS 5、10 和 20 mg 在所有 3 個主要療效變量（見表12、13和14 )。CIALIS 的治療效果並沒有隨著時間的推移而減弱。
|
a研究 F 中的治療持續時間為 6 個月 |
||||
| 安慰劑 | 希愛力 5 毫克 |
西力士 10 毫克 |
希愛力 20 毫克 |
|
| 研究 C | ||||
| 端點 [從基線更改] | 15.0 [0.7] | 17.9 [4.0] | 20.0 [5.6] | |
| p=.006 | p<.001 | |||
| 研究 D | ||||
| 端點 [從基線更改] | 14.4 [1.1] | 17.5 [5.1] | 20.6 [6.0] | |
| p=.002 | p<.001 | |||
| 研究 E | ||||
| 端點 [從基線更改] | 18.1 [2.6] | 22.6 [8.1] | 25.0 [8.0] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
| 研究 F a | ||||
| 端點 [從基線更改] | 12.7 [-1.6] | 22.8 [6.8] | ||
| p<.001 | ||||
| 研究 G | ||||
| 端點 [從基線更改] | 14.5 [-0.9] | 21.2 [6.6] | 23.3 [8.0] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
|
a研究 F 中的治療持續時間為 6 個月 |
||||
| 安慰劑 | 希愛力 5 毫克 |
西力士 10 毫克 |
希愛力 20 毫克 |
|
| 研究 C | ||||
| 端點 [從基線更改] | 49% [6%] | 57% [15%] | 73% [29%] | |
| p=.063 | p<.001 | |||
| 研究 D | ||||
| 端點 [從基線更改] | 46% [2%] | 56% [18%] | 68% [15%] | |
| p=.008 | p<.001 | |||
| 研究 E | ||||
| 端點 [從基線更改] | 55% [10%] | 77% [35%] | 85% [35%] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
| 研究 F a | ||||
| 端點 [從基線更改] | 42% [-8%] | 81% [27%] | ||
| p<.001 | ||||
| 研究 G | ||||
| 端點 [從基線更改] | 45% [-6%] | 73% [21%] | 76% [21%] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
|
a研究 F 中的治療持續時間為 6 個月 |
||||
| 安慰劑 | 希愛力 5 毫克 |
西力士 10 毫克 |
希愛力 20 毫克 |
|
| 研究 C | ||||
| 端點 [從基線更改] | 26% [4%] | 38% [19%] | 58% [32%] | |
| p=.040 | p<.001 | |||
| 研究 D | ||||
| 端點 [從基線更改] | 28% [4%] | 42% [24%] | 51% [26%] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
| 研究 E | ||||
| 端點 [從基線更改] | 43% [15%] | 70% [48%] | 78% [50%] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
| 研究 F a | ||||
| 端點 [從基線更改] | 27% [1%] | 74% [40%] | ||
| p<.001 | ||||
| 研究 G | ||||
| 端點 [從基線更改] | 32% [5%] | 57% [33%] | 62% [29%] | |
| p<.001 | p<.001 | |||
此外，與服用安慰劑的患者相比，EF 域評分、基於 SEP 問題 2 和 3 的成功率以及患者報告的所有疾病嚴重程度的 ED 患者在服用 CIALIS 時勃起的改善都有所改善。
因此，在所有 7 項主要療效和安全性研究中，根據 IIEF 問捲和 SEP 日記的測量，CIALIS 在患者達到足以穿透陰道的勃起能力和維持勃起足夠長的時間以成功性交的能力方面顯示出統計學上的顯著改善。
ED 糖尿病患者的療效結果— CIALIS 被證明可有效治療糖尿病患者的 ED。糖尿病患者被納入普通 ED 人群的所有 7 項主要療效研究（N=235）和一項專門評估 CIALIS 在 ED 患者中的 1 型或 2 型糖尿病患者（N=216）的研究。在這項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行臂設計的前瞻性試驗中，根據 IIEF 問卷的 EF 域和 SEP 日記的問題 2 和 3 測量，CIALIS 證明了勃起功能具有臨床意義和統計學上顯著的改善(見表15 )。
| 安慰劑 | 西力士 10 毫克 |
希愛力 20 毫克 |
||
| (N=71) | (N=73) | (N=72) | p 值 | |
| EF 域名分數 | ||||
| 端點 [從基線更改] | 12.2 [0.1] | 19.3 [6.4] | 18.7 [7.3] | <.001 |
| 陰莖插入 (SEP2) | ||||
| 端點 [從基線更改] | 30% [-4%] | 57% [22%] | 54% [23%] | <.001 |
| 維持勃起 (SEP3) | ||||
| 端點 [從基線更改] | 20% [2%] | 48% [28%] | 42% [29%] | <.001 |
根治性前列腺切除術後 ED 患者的療效結果— CIALIS 被證明可有效治療雙側保留神經根治性前列腺切除術後發生 ED 的患者。在該人群（N=303）中的一項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行臂設計前瞻性試驗中，CIALIS 證明了勃起功能具有臨床意義和統計學上顯著的改善，如通過 IIEF 問卷的 EF 域測量和SEP日記的問題2和3（見表16）。
| 安慰劑 | 希愛力 20 毫克 |
||
| (N=102) | (N=201) | p 值 | |
| EF 域名分數 | |||
| 端點 [從基線更改] | 13.3 [1.1] | 17.7 [5.3] | <.001 |
| 陰莖插入 (SEP2) | |||
| 端點 [從基線更改] | 32% [2%] | 54% [22%] | <.001 |
| 維持勃起 (SEP3) | |||
| 端點 [從基線更改] | 19% [4%] | 41% [23%] | <.001 |
確定 CIALIS 最佳使用的研究結果— 進行了幾項研究，目的是確定 CIALIS 在治療 ED 中的最佳使用。在其中一項研究中，確定了在給藥後 30 分鐘內報告成功勃起的患者百分比。在這項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中，223 名患者被隨機分配至安慰劑、CIALIS 10 或 20 mg。患者使用秒錶記錄給藥後成功勃起的時間。成功勃起被定義為在 4 次嘗試中至少有 1 次勃起導致成功的性交。在 30 分鐘或之前，安慰劑、10 和 20 毫克組分別有 35% (26/74)、38% (28/74) 和 52% (39/75) 的患者報告成功如上所述的勃起。
進行了兩項研究以評估 CIALIS 在給藥後給定時間點的療效，特別是在給藥後 24 小時和 36 小時。
在這些研究的第一項中，348 名 ED 患者被隨機分配至安慰劑或 CIALIS 20 mg。鼓勵患者進行 4 次性交嘗試；給藥後 24 小時進行 2 次嘗試，給藥後 36 小時進行 2 次完全獨立的嘗試。結果表明，在每個預先指定的時間點，安慰劑組和 CIALIS 組之間存在差異。在 24 小時時間點（更具體地說，22 至 26 小時），安慰劑組 53/144 (37%) 名患者報告至少 1 次成功性交，而 CIALIS 20-mg 組為 84/138 (61%) . 在 36 小時時間點（更具體地說，33 至 39 小時），安慰劑組 49/133（37%）的患者報告至少 1 次成功性交，而 CIALIS 20-mg 組為 88/137（64%） .
在這些研究的第二項中，總共 483 名患者被均勻地隨機分配到 6 個組中的 1 個：3 個不同的給藥組（安慰劑、CIALIS 10 或 20 mg）被指示在 2 個不同時間（24 小時和 36 小時）嘗試性交給藥後）。鼓勵患者在指定的劑量和指定的時間點分別嘗試 4 次。在這項研究中，結果表明在每個預先指定的時間點，安慰劑組和 CIALIS 組之間存在統計學上的顯著差異。在 24 小時時間點，安慰劑、CIALIS 10 和 20 毫克組的平均每位患者成功性交的嘗試百分比分別為 42%、56% 和 67%。在 36 小時時間點，安慰劑組、CIALIS 10-、
14.2 CIALIS 每日一次用於 ED
每天一次使用 CIALIS 治療勃起功能障礙的療效和安全性已在 2 項為期 12 週的臨床試驗和 1 項為期 24 週的臨床試驗中進行了評估，共涉及 853 名患者。CIALIS 每天服用一次，可有效改善勃起功能障礙 (ED) 男性的勃起功能。
CIALIS 在普通 ED 人群中進行了 2 項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行臂設計、主要療效和安全性研究，分別持續 12 周和 24 週。其中一項研究是在美國進行的，一項是在美國以外的中心進行的。在患有糖尿病的 ED 患者中進行了一項額外的療效和安全性研究。CIALIS 每天服用一次，劑量範圍為 2.5 至 10 毫克。食物和酒精的攝入量不受限制。相對於患者服用 Cialis 的時間，性活動的時間不受限制。
一般 ED 人群的結果— 美國的主要療效和安全性試驗共納入 287 名患者，平均年齡為 59 歲（範圍為 25 至 82 歲）。人群為 86% 的白人、6% 的黑人、6% 的西班牙裔和 2% 的其他種族，包括患有各種嚴重程度、病因（器質性、心因性、混合性）以及多種合併症（包括糖尿病）的 ED 患者糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。大多數 (>96%) 患者報告 ED 至少持續 1 年。
在美國以外進行的主要療效和安全性研究包括 268 名患者，平均年齡為 56 歲（範圍為 21 至 78 歲）。人群為 86% 的白人、3% 的黑人、0.4% 的西班牙裔和 10% 的其他種族，包括患有各種嚴重程度、病因（器質性、心因性、混合性）以及多種合併症（包括糖尿病）的 ED 患者糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。93% 的患者報告 ED 至少持續 1 年。
在這些試驗中的每一項中，CIALIS 均在不考慮劑量和性交時間的情況下進行，通過 IIEF 問卷的 EF 域和 SEP 日記的問題 2 和 3 來衡量，CIALIS 顯示出具有臨床意義和統計學意義的勃起功能改善。見表17 )。當按照指示服用時，CIALIS 可有效改善勃起功能。
在為期 6 個月的雙盲研究中，CIALIS 的治療效果並未隨著時間的推移而減弱。
|
在美國進行的一項為期24 週的研究。 |
|||||||
|
b在美國境外進行的為期 12 週的研究。 |
|||||||
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c在統計學上與安慰劑顯著不同。 |
|||||||
| 研究H | 研究 I b | ||||||
| 安慰劑 | 希愛力 2.5 毫克 |
希愛力 5 毫克 |
安慰劑 | 希愛力 5 毫克 |
|||
| (N=94) | (N=96) | (N=97) | p 值 | (N=54) | (N=109) | p 值 | |
| EF 域名分數 | |||||||
| 端點 | 14.6 | 19.1 | 20.8 | 15.0 | 22.8 | ||
| 從基線變化 | 1.2 | 6.1 c | 7.0攝氏度 | <.001 | 0.9 | 9.7攝氏度 | <.001 |
| 陰莖插入 (SEP2) | |||||||
| 端點 | 51% | 65% | 71% | 52% | 79% | ||
| 從基線變化 | 5% | 24 % | 26 % | <.001 | 11% | 37 % | <.001 |
| 維持勃起 (SEP3) | |||||||
| 端點 | 31% | 50% | 57% | 37% | 67% | ||
| 從基線變化 | 10% | 31 % | 35 % | <.001 | 13% | 46 % | <.001 |
ED 糖尿病患者的療效結果— 每日一次使用 CIALIS 被證明可有效治療糖尿病患者的 ED。糖尿病患者被納入普通 ED 人群（N=79）的兩項研究。第三項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行臂設計試驗僅包括患有 1 型或 2 型糖尿病的 ED 患者（N=298）。在第三項試驗中，CIALIS 證明了勃起功能具有臨床意義和統計學意義的改善，如通過 IIEF 問卷的 EF 域和 SEP 日記的問題 2 和 3 測量的（參見表18）。
|
a與安慰劑有統計學顯著差異。 |
||||
| 安慰劑 | 希愛力 2.5 毫克 |
希愛力 5 毫克 |
||
| (N=100) | (N=100) | (N=98) | p 值 | |
| EF 域名分數 | ||||
| 端點 | 14.7 | 18.3 | 17.2 | |
| 從基線變化 | 1.3 | 4.8一 | 4.5一 | <.001 |
| 陰莖插入 (SEP2) | ||||
| 端點 | 43% | 62% | 61% | |
| 從基線變化 | 5% | 21 % | 29 % | <.001 |
| 維持勃起 (SEP3) | ||||
| 端點 | 28% | 46% | 41% | |
| 從基線變化 | 8% | 26 % | 25 % | <.001 |
14.3 CIALIS 5 毫克每日一次用於良性前列腺增生 (BPH)
在為期 12 週的 3 項隨機、多國、雙盲、安慰劑對照、平行設計、有效性和安全性研究中評估了 CIALIS 每日一次用於治療 BPH 體徵和症狀的有效性和安全性。其中兩項研究是針對患有 BPH 的男性，一項研究是針對患有 ED 和 BPH 的男性[見臨床研究 ( 14.4 )]. 第一項研究（研究 J）隨機分配 1058 名患者接受 CIALIS 2.5 毫克、5 毫克、10 毫克或 20 毫克每日一次或安慰劑。第二項研究（研究 K）隨機分配 325 名患者接受每日一次的 CIALIS 5 mg 或安慰劑。整個研究人群為 87% 的白人、2% 的黑人和 11% 的其他種族；15% 是西班牙裔。包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病等多種合併症的患者。
在評估 CIALIS 對 BPH 體徵和症狀影響的兩項研究中，主要療效終點是國際前列腺症狀評分 (IPSS)，這是一項在安慰劑磨合開始和結束時進行的為期 4 週的回憶問卷期間以及隨後在隨機化後的隨訪中。IPSS 評估刺激性（頻率、緊迫性、夜尿）和阻塞性症狀（不完全排空、停止和啟動、弱流、推動或用力）的嚴重程度，評分範圍為 0 到 35；更高的數字分數代表更大的嚴重性。最大尿流率 (Q max ) 是尿流的客觀測量，在研究 J 中被評估為次要療效終點，在研究 K 中被評估為安全性終點。
在研究 J 和 K 中接受 CIALIS 5 mg 每日一次使用或安慰劑 (N=748) 的具有中度至重度症狀且平均年齡為 63.2 歲（範圍 44 至 87）的 BPH 患者的結果顯示在表 19中和圖 5和圖6分別。
在這 2 項試驗中的每一項中，與安慰劑相比，每天使用一次 CIALIS 5 mg 導致總 IPSS 有統計學意義的改善。平均總 IPSS 顯示從研究 K 的第一次預定觀察（4 週）開始下降，並在 12 週內保持下降。
| 研究 J | 研究 K | |||||
| 安慰劑 |
希愛力 5 毫克 |
安慰劑 |
希愛力 5 毫克 |
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| (N=205) | (N=205) | p 值 | (N=164) | (N=160) | p 值 | |
| 症狀總分 (IPSS) | ||||||
| 基線 | 17.1 | 17.3 | 16.6 | 17.1 | ||
| 從基線到第 12 週的變化 | -2.2 | -4.8 | <.001 | -3.6 | -5.6 | .004 |
在研究 J 中，CIALIS 5 mg 每天一次對最大尿流率 (Q max ) 的影響被評估為次要療效終點。治療組和安慰劑組的平均 Q max從基線增加（CIALIS 5 mg：1.6 mL/sec，安慰劑：1.2 mL/sec）；然而，這些變化在各組之間沒有顯著差異。
在研究 K 中，CIALIS 5 mg 每天一次對 Q max的影響被評估為安全終點。治療組和安慰劑組的平均 Q max從基線增加（CIALIS 5 mg：1.6 mL/sec，安慰劑：1.1 mL/sec）；然而，這些變化在各組之間沒有顯著差異。
BPH 患者開始使用 CIALIS 和非那雄胺的療效結果– CIALIS 與非那雄胺一起開始每天使用一次被證明可有效治療前列腺肥大（>30 cc）男性的 BPH 體徵和症狀長達 26 週。這項額外的為期 26 週的雙盲、平行設計研究隨機分配 696 名男性開始使用 CIALIS 5 mg 與 5 mg 非那雄胺或安慰劑與 5 mg 非那雄胺。研究人群的平均年齡為 64 歲（範圍 46-86）。包括患有多種合併症的患者，例如勃起功能障礙、糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。
與使用非那雄胺的安慰劑相比，使用非那雄胺的 CIALIS 在 BPH 的體徵和症狀方面表現出統計學上的顯著改善，這是通過 12 週時的總 IPSS 測量的，主要研究終點（見表20）。關鍵次要終點顯示，從第 4 週的第一次預定觀察開始，總 IPSS 有所改善（CIALIS -4.0，安慰劑 -2.3：p<.001），並且分數在 26 週內保持下降（CIALIS -5.5，安慰劑-4.5；p= .022)。然而，安慰劑/非那雄胺和 CIALIS/非那雄胺之間的治療差異幅度從第 4 週的 1.7 點下降到第 26 週的 1.0 點，如表 20和圖 7 所示。CIALIS 超過 26 週的增量益處尚不清楚。
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a總體 ITT 人口。 |
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b用於重複測量的混合模型。 |
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c未經調整的平均值。 |
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| 安慰劑和非那雄胺 5 mg | CIALIS 5mg和非那雄胺5mg | 待遇差異 | ||||
| n | (N=350)一個 | n | (N=345)一個 | p 值b | ||
| 症狀總分 (IPSS) | ||||||
| 基線c | 349 | 17.4 | 344 | 17.1 | ||
| 從基線到第 4 週的變化b | 340 | -2.3 | 330 | -4.0 | -1.7 | <.001 |
| 從基線到第 12 週的變化b | 318 | -3.8 | 317 | -5.2 | -1.4 | .001 |
| 從基線到第 26 週的變化b | 295 | -4.5 | 308 | -5.5 | -1.0 | .022 |
在基線時同時患有 ED 和 BPH 的 404 名患者中，勃起功能的變化被評估為使用 IIEF 問卷的 EF 域的關鍵次要終點。將 CIALIS 與非那雄胺 (N=203) 與安慰劑與非那雄胺 (N=201) 進行比較。在第 4 週（CIALIS/非那雄胺 3.7，安慰劑/非那雄胺 -1.1；p<.001），第 12 週（CIALIS/非那雄胺 4.7，安慰劑/非那雄胺 0.6；p<.001）和第 26 週（CIALIS/非那雄胺 4.7，安慰劑/非那雄胺 0.0；p<.001）。
14.4 CIALIS 5 mg，每日一次，用於 ED 和 BPH
一項安慰劑對照、多國、雙盲、平行臂研究對 606患者接受每日一次的 CIALIS 2.5 毫克、5 毫克或安慰劑。ED 嚴重程度從輕度到重度不等，BPH 嚴重程度從中度到重度不等。整個研究人群的平均年齡為 63 歲（範圍為 45 至 83 歲），白人佔 93%，黑人佔 4%，其他種族佔 3%；16% 是西班牙裔。包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病等多種合併症的患者。
在這項研究中，共同主要終點是總 IPSS 和國際勃起功能指數 (IIEF) 的勃起功能 (EF) 領域得分。本研究的關鍵次要終點之一是性接觸檔案日記 (SEP3) 的問題 3。相對於患者服用 CIALIS 的時間，性活動的時間不受限制。
ED 和 BPH 患者接受 CIALIS 5 mg 每日一次或安慰劑 (N=408) 的療效結果顯示在表 21和22以及圖 8中。
每天使用一次 CIALIS 5 mg 導致總 IPSS 和 IIEF 問卷的 EF 域的統計顯著改善。CIALIS 5 mg 每天使用一次也導致 SEP3 在統計學上顯著改善。CIALIS 2.5 mg 沒有導致總 IPSS 的統計學顯著改善。
| 安慰劑 | 希愛力 5 毫克 | p 值 | |
| 症狀總分 (IPSS) | |||
| (N=193) | (N=206) | ||
| 基線 | 18.2 | 18.5 | |
| 從基線到第 12 週的變化 | -3.8 | -6.1 | <.001 |
| EF 領域分數 (IIEF EF) | |||
| (N=188) | (N=202) | ||
| 基線 | 15.6 | 16.5 | |
| 端點 | 17.6 | 22.9 | |
| 從基線到第 12 週的變化 | 1.9 | 6.5 | <.001 |
| 安慰劑 | 希愛力 5 毫克 | ||
| (N=187) | (N=199) | p 值 | |
| 維持勃起 (SEP3) | |||
| 基線 | 36% | 43% | |
| 端點 | 48% | 72% | |
| 從基線到第 12 週的變化 | 12% | 32% | <.001 |
每天使用一次 CIALIS 導致在第一次預定觀察（第 2 週）和整個 12 周治療期間（見圖8 ）的 IPSS 總分有所改善。
在這項研究中，CIALIS 5 mg 每天一次對 Q max的影響被評估為安全終點。治療組和安慰劑組的平均 Q max從基線增加（CIALIS 5 mg：1.6 mL/sec，安慰劑：1.2 mL/sec）；然而，這些變化在各組之間沒有顯著差異。
16 如何提供/儲存和處理
17 患者諮詢信息
“參見 FDA 批准的患者標籤（患者信息）”
17.1 硝酸鹽
醫生應與患者討論定期和/或間歇使用有機硝酸鹽的 CIALIS 禁忌症。應告知患者，同時使用 CIALIS 與硝酸鹽可能會導致血壓突然下降到不安全的水平，導致頭暈、暈厥，甚至心髒病發作或中風。
如果患者在服用 CIALIS 後出現需要硝酸甘油的心絞痛胸痛，醫生應與患者討論適當的措施。在服用 CIALIS 的此類患者中，在醫學上認為硝酸鹽給藥對於危及生命的情況是必要的，在考慮給予硝酸鹽之前，在最後一劑 CIALIS 後至少應經過 48 小時。在這種情況下，硝酸鹽仍應僅在密切的醫療監督和適當的血流動力學監測下給藥。因此，服用 CIALIS 後出現心絞痛胸痛的患者應立即就醫[見禁忌症 ( 4.1 ) 和警告和注意事項 ( 5.1 )]。
17.2 鳥苷酸環化酶 (GC) 刺激劑
醫生應與患者討論 CIALIS 與任何使用 GC 刺激劑（如 riociguat）治療肺動脈高壓的禁忌症。應告知患者，將 CIALIS 與 GC 刺激器同時使用可能會導致血壓下降到不安全的水平。
17.4 與降低血壓的藥物同時使用
醫生應與患者討論 CIALIS 增強 α 受體阻滯劑和抗高血壓藥物降血壓作用的潛力[見警告和注意事項 ( 5.6 )、藥物相互作用 ( 7.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。
17.5 每日一次服用 CIALIS 時藥物相互作用的可能性
醫生應與患者討論每日一次使用 CIALIS 時持續暴露於他達拉非的臨床意義，尤其是與藥物相互作用的可能性（例如硝酸鹽、α-受體阻滯劑、抗高血壓藥和細胞色素 P450 3A4 的強效抑製劑）和大量消耗酒精。[見劑量和給藥方法 ( 2.7 )、警告和注意事項 ( 5.6 )、藥物相互作用 ( 7.1、7.2 )、臨床藥理學 ( 12.2 ) 和臨床研究 ( 14.2 )]。
17.6 陰莖異常勃起
對於此類化合物，很少有關於勃起超過 4 小時和陰莖異常勃起（疼痛性勃起持續時間超過 6 小時）的報導。陰莖異常勃起，如果不及時治療，會對勃起組織造成不可逆轉的損害。醫生應建議勃起持續時間超過 4 小時（無論是否疼痛）的患者尋求緊急醫療救助。
17.7 突然失明
醫生應建議患者停止使用所有 PDE5 抑製劑，包括 CIALIS，並在一隻或兩隻眼睛突然喪失視力的情況下尋求醫療救助。此類事件可能是非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (NAION) 的徵兆，這是視力下降的原因，包括可能的永久性視力喪失，在上市後很少報導與使用所有 PDE5 抑製劑的時間相關。醫生應與患者討論已經在一隻眼睛中經歷過 NAION 的個體發生 NAION 的風險增加。醫生還應與患者討論“擁擠”視盤患者的普通人群 NAION 風險增加，儘管證據不足以支持篩查 PDE5 抑製劑的潛在使用者，包括 CIALIS，[參見警告和注意事項 ( 5.4 ) 和不良反應 ( 6.2 )]。
17.8 突發性聽力損失
醫生應建議患者停止服用 PDE5 抑製劑，包括 CIALIS，並在聽力突然下降或喪失時立即就醫。據報導，這些可能伴有耳鳴和頭暈的事件與 PDE5 抑製劑（包括 CIALIS）的攝入存在時間關聯。無法確定這些事件是否與使用 PDE5 抑製劑或其他因素直接相關[見不良反應 ( 6.1 , 6.2 )]。
17.9 酒精
應讓患者意識到酒精和 CIALIS（一種 PDE5 抑製劑）都可作為溫和的血管擴張劑。當聯合使用溫和的血管擴張劑時，可能會增加每種化合物的降血壓作用。因此，醫生應告知患者大量飲酒（例如 5 單位或更多）與 CIALIS 聯合使用可增加出現直立體徵和症狀的可能性，包括心率增加、站立血壓降低、頭暈和頭痛。見警告和注意事項 ( 5.9 )、藥物相互作用 ( 7.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。
患者包裝插頁
“參見 FDA 批准的患者標籤（患者信息）”
17.1 硝酸鹽
醫生應與患者討論定期和/或間歇使用有機硝酸鹽的 CIALIS 禁忌症。應告知患者，同時使用 CIALIS 與硝酸鹽可能會導致血壓突然下降到不安全的水平，導致頭暈、暈厥，甚至心髒病發作或中風。
如果患者在服用 CIALIS 後出現需要硝酸甘油的心絞痛胸痛，醫生應與患者討論適當的措施。在服用 CIALIS 的此類患者中，在醫學上認為硝酸鹽給藥對於危及生命的情況是必要的，在考慮給予硝酸鹽之前，在最後一劑 CIALIS 後至少應經過 48 小時。在這種情況下，硝酸鹽仍應僅在密切的醫療監督和適當的血流動力學監測下給藥。因此，服用 CIALIS 後出現心絞痛胸痛的患者應立即就醫[見禁忌症 ( 4.1 ) 和警告和注意事項 ( 5.1 )]。
17.2 鳥苷酸環化酶 (GC) 刺激劑
醫生應與患者討論 CIALIS 與任何使用 GC 刺激劑（如 riociguat）治療肺動脈高壓的禁忌症。應告知患者，將 CIALIS 與 GC 刺激器同時使用可能會導致血壓下降到不安全的水平。
17.4 與降低血壓的藥物同時使用
醫生應與患者討論 CIALIS 增強 α 受體阻滯劑和抗高血壓藥物降血壓作用的潛力[見警告和注意事項 ( 5.6 )、藥物相互作用 ( 7.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。
17.5 每日一次服用 CIALIS 時藥物相互作用的可能性
醫生應與患者討論每日一次使用 CIALIS 時持續暴露於他達拉非的臨床意義，尤其是與藥物相互作用的可能性（例如硝酸鹽、α-受體阻滯劑、抗高血壓藥和細胞色素 P450 3A4 的強效抑製劑）和大量消耗酒精。[見劑量和給藥方法 ( 2.7 )、警告和注意事項 ( 5.6 )、藥物相互作用 ( 7.1、7.2 )、臨床藥理學 ( 12.2 ) 和臨床研究 ( 14.2 )]。
17.6 陰莖異常勃起
對於此類化合物，很少有關於勃起超過 4 小時和陰莖異常勃起（疼痛性勃起持續時間超過 6 小時）的報導。陰莖異常勃起，如果不及時治療，會對勃起組織造成不可逆轉的損害。醫生應建議勃起持續時間超過 4 小時（無論是否疼痛）的患者尋求緊急醫療救助。
17.7 突然失明
醫生應建議患者停止使用所有 PDE5 抑製劑，包括 CIALIS，並在一隻或兩隻眼睛突然喪失視力的情況下尋求醫療救助。此類事件可能是非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (NAION) 的徵兆，這是視力下降的原因，包括可能的永久性視力喪失，在上市後很少報導與使用所有 PDE5 抑製劑的時間相關。醫生應與患者討論已經在一隻眼睛中經歷過 NAION 的個體發生 NAION 的風險增加。醫生還應與患者討論“擁擠”視盤患者的普通人群 NAION 風險增加，儘管證據不足以支持篩查 PDE5 抑製劑的潛在使用者，包括 CIALIS，[參見警告和注意事項 ( 5.4 ) 和不良反應 ( 6.2 )]。
17.8 突發性聽力損失
醫生應建議患者停止服用 PDE5 抑製劑，包括 CIALIS，並在聽力突然下降或喪失時立即就醫。據報導，這些可能伴有耳鳴和頭暈的事件與 PDE5 抑製劑（包括 CIALIS）的攝入存在時間關聯。無法確定這些事件是否與使用 PDE5 抑製劑或其他因素直接相關[見不良反應 ( 6.1 , 6.2 )]。
17.9 酒精
應讓患者意識到酒精和 CIALIS（一種 PDE5 抑製劑）都可作為溫和的血管擴張劑。當聯合使用溫和的血管擴張劑時，可能會增加每種化合物的降血壓作用。因此，醫生應告知患者大量飲酒（例如 5 單位或更多）與 CIALIS 聯合使用可增加出現直立體徵和症狀的可能性，包括心率增加、站立血壓降低、頭暈和頭痛。見警告和注意事項 ( 5.9 )、藥物相互作用 ( 7.1 ) 和臨床藥理學 ( 12.2 )]。